Thắng Byrd lần hai và thống trị quyền anh hạng nặng. Sáu năm sau cuộc gặp đầu tiên, Klitschko gặp lại võ sĩ người Mỹ để tranh đai IBF năm 2006. Tuy nhiên, phong độ của "Tiến sĩ búa thép" suy giảm rõ, khi anh thua 2 trong 12 trận thời gian này, ngược lại Chris Byrd toàn thắng cả 9 trận. Dù vậy, Klitschko một lần nữa có chiến thắng, ở hiệp bảy, chặn đứng đà xuống dốc, giành đai IBF, và mở ra giai đoạn thống trị quyền anh hạng nặng kéo dài một thập kỷ.